2016年，美洲杯再次来到了南美洲，这一次梅西带领阿根廷队展开了一段非凡的征程。
在小组赛阶段，阿根廷队被分在了B组，与智利、玻利维亚和巴拿马同组。在首场比赛中，梅西在比赛最后时刻打入制胜球，帮助球队2-1战胜了智利队。接下来的比赛中，阿根廷队以3-0和5-0的比分轻松战胜了玻利维亚和巴拿马队，以小组第一的身份晋级八强。
八强赛对手是委内瑞拉队，梅西在比赛中打入一粒进球，帮助球队以4-1的比分胜出。四强赛对手是美国队，梅西在比赛中打入了一粒直接任意球，帮助球队以4-0的比分大胜。决赛对手是智利队，这场比赛是梅西第二次参加美洲杯决赛。虽然梅西在点球大战中射失一球，但阿根廷队最终还是以1-4的比分输给了智利队，梅西与他的队友们无缘夺冠。
梅西在2016年美洲杯上表现出色，他带领阿根廷队一路杀入决赛，但最终无法实现夺冠梦想。不过，梅西在这个赛季打入了5粒进球，成为了赛事最佳射手之一，同时也被评为了赛事最佳球员。
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